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现代药理学的研究发展方向
篇一:现代药理学
现代药理学的研究发展方向
药理学作为生理科学的分支学科，是一门应用基础学科，交叉性和综合性非常强。是连接药学与医学、基础医学与临床医学、化学与生命科学的桥梁学科，药理学科的发展是随着医学科学的进步、药学科学的发展及人类防病治病和健康的维护等同时发展的。本文从现代药理学的研究发展特点到引入干预分子在新药
研究领域中的作用，从以下几方面进行阐述。
1传统研究模式：以药物为中心
在早期，药理学对象均为文献记载或者民间经验等被认为有效的天然物质，研究的主要程序是，通过化学、分析等手段，对其进行分离提纯、鉴定，结合生理、生化效应的观察每一组分的作用，最后提纯有效单体化合物，制备成为药品，这一类研究最大的特点是，在研究开始阶段，科学家们已经掌握了研究对象足够多的信息，已经对研究对象可能的作用或者活性有了初步的了解，它有足够的文献记载或者它有足够的临床应用基础，例如：阿司匹林，公元前400年，希伯格拉底推荐使用一种黄色的叶子可以镇痛，在18世纪科学家们发现柳树的叶子可以镇痛和退热，并且从中提取得到有效成分水杨酸，但是水杨酸对胃肠道和口腔有非常严重的刺激作用。后来经过德国科学家的努力，合成了刺激作用较小的乙现代药理学。
酰水杨酸，也就是今天的阿司匹林。
2现代研究模式：以疾病为中心
随着生命科学的不断发展，人们对各种疾病的发生，发展等过程有了进一步的认识。很多在某些疾病发生和发展过程中起重要作用的关键调控分子被揭示出来，通过干预或者调解这些关键分子，治疗和预防疾病的治疗手段也应运而生。这种以疾病为中心的药物研究模式已经成为现代药理学研究的趋势。其主要特点
有以下三方面：
2.1寻找靶点人类整个基因组的基因数量在3～8万之间，但90%以上的基因功能尚不明确。在这些基因序列中，出现了大约5000个药物作用靶点，科学家们预言，将来会发现超过几千种与疾病有关的有效靶点，通过识别这些靶基因，有可能会发掘出几万个疗效更高，作用更专一的新药，因此，对于现代的药物开发科学家来说，首要的任务是将这些未知功能的基因功能明确化，并进一步寻找到有治疗前景的药物靶点基因。到目前为止，已经有数千个靶点类蛋白被克隆纯化。其中，细胞膜受体类是主要的一类药物靶点，其中主要为GPCRS。大多数激素、神经多肽，神经递质的受体都是GPCRS，这类受体构成传导细胞生长信号的最主要通路之一，约60%的药物作用于GPCRS。目前有约200种已知的GPCRS，占了所有药品的四分之一，全球每年销售达到900亿美元。
2.2组合化学的运用组合化学是一门将化学合成、组合理论，计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。
药物的开发是一个耗时间耗经费的过程。据报道，在美国，一种新药从开始研制到上市，需8～10年的时间，研究费用高达2～5亿美元。药物的研制历程之所以这样长，其中一个很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度，从而大大加快了新药的研制速
现代药理学研究方法组作业
篇二:现代药理学
现代药理学研究方法作业
3110103759 药学1101班 邵鑫现代药理学。
1、简述常用的检测凋亡的药理学研究方法？
（1）双重荧光素染色现代药理学。
细胞发生凋亡时,胞膜的通透性增加,但其程度介于正常细胞和坏死细胞之间。根据这一特点,可采用荧光素染色、流式细胞仪检测来区分正常细胞、坏死细胞和凋亡细胞。YOPRO-1(YP)是一种膜不通透型DNA交联荧光染料。在细胞凋亡的早期,当细胞膜通透性发生微小变化时,YP可进入细胞核而与DNA结合,产生绿色荧光。碘化丙啶(PI)是一种核酸染料,它不能透过完整的细胞膜,但能够透过凋亡中、晚期的细胞和死细胞的细胞膜而使细胞核染色。应用YP与PI联合染色可将细胞区分为正常细胞(YP-/PI-)、早期凋亡细胞(YP+/PI-)、中晚期凋亡细胞和坏死细胞(YP/PI)。
（2） DNA断裂
当细胞凋亡或坏死时,核内DNA均发生断裂,高分子量DNA减少,小分子量DNA片段增多并且出现在胞质内。但凋亡细胞DNA断裂点有规律地发生在核小体之间,出现长度为180~200bp的DNA片段,电泳时呈现阶梯状条带;而坏死细胞的DNA断裂点无规律性,产生的杂乱片段在电泳时呈现模糊的连续性条带。利用此特征可以确定群体细胞的凋亡,并可与坏死细胞相区别。
（3）原位末端检测技术
此技术是指将细胞(或组织)固定后,应用标记的脱氧尿苷三磷酸(dUTP)在原位检测DNA裂解点的技术。DNA片段原位末端检测技术又可分为两种:脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)和原位切口平移(,ISNT)技术。TUNEL法的作用原理是,在细胞凋亡时,染色质DNA双链断裂或单链断裂而产生大量的粘性3c-OH端,在脱氧核糖核苷酸末端转移酶的作用下,将脱氧核糖核苷酸(多为dUTP)与荧光素、过氧化物酶、碱性磷酸酶或生物素形成的衍生物标记到DNA的3c-OH端,可通过酶联显色或荧光检测定量分析结果。
（4）连接介导的PCR检测DNA梯形片段
当凋亡细胞数量少以及检测样品量小(如活体组织切片)时,无法直接应用琼脂糖电泳观察凋亡细胞核DNA的变化。Clontech公司的LM-PCRLadderAssayKit借助特异性接头,通过LM-PCR专一性地扩增核小体的梯形片段,从而可提高凋亡检测的灵敏度。亦可采用LM-PCR对凋亡细胞进行半定量分析。
（5）膜联蛋白Ⅴ法
磷脂酰丝氨酸(PS)正常位于细胞膜的内侧,但在细胞凋亡的早期,PS可从细胞
膜的内侧翻转到细胞膜表面。膜联蛋白Õ(AnnexinÕ)是一种相对分子质量为35~36ku的Ca依赖性磷脂结合蛋白,能与PS高亲和力特异性结合。因此,应用膜联蛋白Õ法可鉴定早期细胞凋亡。将膜联蛋白Õ用荧光素(FITC,PE)或biotin标记,以标记膜联蛋白Õ的作为荧光探针,利用流式细胞仪或荧光显微镜可检测凋亡的细胞。
（6）半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性检测
继线粒体$7m变化之后,线粒体膜通透性增强,外膜可容许蛋白质通过,而内膜通透性变化不大。这时,正常位于线粒体双层膜间隙中的可溶性蛋白质会释放至胞浆。因此SIMPs的检测可为细胞凋亡的发生提供佐证。其中,细胞色素C作为一种信号物质在细胞凋亡中发挥着重要的作用。正常情况下,它存在于线粒体内、外膜之间的腔隙中,凋亡信号的刺激使其从线粒体释放至细胞质与凋亡蛋白质激活因子1结合,形成细胞色素C/Apa-f1复合物,从而启动caspase级联反应。应用原位免疫荧光技术可检测细胞色素C和凋亡诱导因子,还可提供更精确的蛋白质的亚细胞定位信息。
(7)流式细胞术
流式细胞术是检测细胞凋亡的有力工具,具有检测的细胞数量大、可定量分析群体细胞的凋亡以及可同时进行其他相关分析的特点。DNA含量分析是流式细胞术检测细胞凋亡的常用方法。细胞凋亡时,细胞膜的通透性增加,使广泛断裂的DNA小片段不能完全封闭于细胞中,检测前对细胞的固定和洗、染处理更加剧细胞膜破裂,促进了DNA片断从细胞内逸出。因此,凋亡细胞DNA含量减少,与荧光染料的结合减少,故细胞DNA荧光强度降低,在DNA直方图上显示在G0/G1峰前出现凋亡细胞峰。一般在细胞固定后用任何一种能与DNA结合的染料染色均可,但一般常用PI,因为检测它的荧光波长是目前流式细胞仪所常备的。DNA含量测定对于检测细胞凋亡具有一定的局限性,其特异性不很高。主要由于亚G0/G1峰的细胞数目只代表了核碎片的数目,并不代表凋亡细胞的数目,非整倍体细胞、机械损伤的细胞亦可出现亚G0/G1峰。
4、根据SFDA新药报批要求，请设计用于评价阿尔兹海默病新药临床前药理学研究方案？
设计阿尔兹海默症的动物模型：
1）选择性胆碱能神经毒素所致的动物模型
向大鼠脑室注射特异性的胆碱毒1-乙基-1-(2-羟乙基)-氯化氮丙啶(ＡＦ64Ａ),大鼠会出现胆碱能系统和记忆功能损害。ＡＦ64Ａ,1-乙基-1-(2-羟乙基)-氯化
氮丙啶是一种胆碱能神经元特异性的突触前损伤神经毒素。其结构与胆碱相似,能选择性地作用于高亲和力胆碱转运(ＨＡＣｈＴ)系统,同时在其体内积聚部位产生毒素作用。评价:该模型可以模拟大脑皮层、海马等脑区胆碱能神经系统损害和记忆认知行为的改变,但不能形成Ａβ沉积、ＮＦＴｓ等组织病理学改变。
2）以ｔａｕ蛋白过度磷酸化为特征的模型
通过ＡＬＺＥＴ微型渗透泵向大鼠侧脑室灌注ＯＡ(一种磷脂酸酶抑制剂),ＯＡ选择性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶1Ａ和2Ａ,引起大鼠脑内出现类似老年性痴呆病理改变的双螺旋细丝(ＰＨＦ)样的磷酸化ｔａｕ蛋白和Ａβ淀粉样沉积斑块[15],能造成ＡＤ模型。评价:由于ＯＡ选择的抑制蛋白磷酸酯酶1Ａ和2Ａ的和提高ＰＫＣ的活性,并能同时表现出ＡＤ标志性的病理改变———老年斑和神经纤维缠结。该模型主要适用于:①研究ＡＤ发病的病理机制,Ａβ和ｔａｕ在ＡＤ病变中的相互作用;②验证现有ＡＤ治疗方法和药物的疗效。
3）快速老化小鼠(ＳＡＭ)模型竹田俊男通过对ＡＫＲ/Ｔ
自然变异小鼠进行交延代培养得到一种自然快速老化小鼠,该家族诸多品系中的ＳＡＭ-Ｐ/8可作为ＡＤ模型。ＳＡＭ-Ｐ/8在2月龄就出现学习记忆功能减退,并随着年龄的增加而加重,处于一种低紧张、低恐怖的痴呆状态。同时ＳＡＭ-Ｐ/8具备ＡＤ的多种特征,诸如皮质萎缩、皮质和海马锥体神经细胞数目下降、ＰＡＳ阳性颗粒和Ａβ样颗粒(β-ＣＩＧＳ)广泛沉着[13]。评价:该模型是一种比较理想的衰老模型,与自然衰老动物模型相比,其病理特征更加明显,可广泛用于增强学习记忆功能及促智药物的研究。
利用建立好的小鼠模型即采用磁共振影像学分析或者行为学实验来验证、评价新药临床前药理学研究。
药理学发展简史
篇三:现代药理学
药理学发展简史
学号：1048013 姓名：赵丽伟 班级：10制药1班
关键词：药理学 发展史 本草学 现代药理学
摘要：药理学（pharmacology）是研究药物和机体相互作用
及其规律的一门学科。它的发展经历了本草学阶段和现代药理学阶段。
药理学发展简史
药理学是研究药物和机体相互作用的一门科学。它阐明了药物防治疾病的
基本规律性，从而为临床合理用药提供基本理论。药理学是在药学基础上发展起来的，所以药理学的发展可以分为本草学阶段和现代药理学阶段。
一、 本草学阶段
药学的发展是从人类社会初期开始的。从公元一世纪的《神农本草经》到明朝李时珍的《本草纲目》，通过口尝身受、实际体验的方法，用朴素的唯物论解释药物的作用，并对药物进行分类，对其形态、性状、功能等进行记载，在我国劳动人民同疾病的斗争中起了重要作用。 公元659年的《新修本草》是我国第一部由政府颁发的药典，也是世界上最早的药典，比欧洲最早的《佛罗伦药典》和《纽约堡药典》分别早839年和883年。明代的《本草纲目》受到国际医药界的广泛重视，分别被译成英、日、德、法等国文字，对药物学发展做出杰出贡献。
二、 现代药理学阶段
十四世纪开始，人们的思维开始摆脱宗教的束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen的恶液质学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。 英国解剖学家W.Harvey(1578-1657)发现了血液循环，开创 了实验药理学新纪元。
十九世纪是药理学真正成为一门现代科学的开始。1804年德国的Serturner用狗做实验提出吗啡并证明它有镇痛作用。1856，德国Bernald用青蛙证明筒箭毒箭作用于神经肌接头，阐明了它们的药理特点，为药理学发展提供了可靠的实验方法。1820-1879 德国的Buchheim建立了世界上第一个药理实验室，创立了实验药理学。1832-1921Schmiedberg用动物做实验，进一步发展了实验药理学，被称为器官药理学。
二十世纪初，德国Ehrlich发现砷凡纳明能治疗梅毒，从而开始用合成药物治疗传染病。1928年，英国细菌学家弗莱明发现了青霉素。1935德国的Domagk发现磺胺类药物可治疗细菌感染。1940英国的Florey在研究基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，并开始将抗生素应用与临床，开辟了抗寄生虫病和细菌感染的药物治疗，促进了化学治疗学的发展。
近年来，分子生物学等学科迅猛发展，新技术在药理学中的应用有了很大打发展。随着自然科学的相互渗透，出现了一系列药理学与其他学科之间的边缘学科，如临床药理学、精神药理学、免疫药理学等。
参考文献
【1】吕圭源．药理学．【M】．北京：中国中医药出版社，2007 【2】王筠默．中国药理学．【M】．北京：人民卫生出版社，2009 【3】渠时光．中国药学史．【M】．辽宁：辽宁大学出版社， 2009 【4】药物与药理学发展史【OL】．执业药师考试网，2006
．com/yaoshi/xiyaoshi/one/20060809/095605600．html 【5】药理学发展简史